Кельты заселили этот регион 2500 лет назад. В 9 веке славянские народы построил укрепление в месте, ныне именуемом Петровым холмом. С 11 века это место было резиденцией маркграфов Моравии. В 1641 году Брно стал столицей Моравии, тем самым вызвав агрессию турок и шведов, которые нанесли городу большой урон во время многочисленных попыток захвата. Множество зданий в стиле барокко были спроектированы Морицем Гриммом и его братом, известными в городе архитекторами. В 1861 году на месте разрушенных зданий были разбиты бульвары и парки.
Индустриализация, особенно производство тканей, показали в девятнадцатом веке, что Брно по-прежнему процветал. Об этом можно судить и по названию пистолета Брен, изначально производимого здесь. К концу века Брно стал вторым по величине городом Чешской республики, и успешные торговцы стремились продемонстрировать здесь новейшие коммерческие и промышленные достижения. В 1928 году они открыли крупную сеть ярмарок в новаторском архитектурном стиле, которые ежегодно привлекают тысячи зарубежных туристов.